Учёные МГУ создали гибридные молекулы против устойчивых грибковых инфекций

Группа исследователей Московского государственного университета совместно с партнёрами в рамках Передовой инженерной школы МГУ разработала серию гибридных азольных соединений — они могут лечь в основу отечественной платформы противогрибковых препаратов. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceuticals. Об этом изданию «Вести Подмосковья» сообщили в пресс-службе МГУ. 

Ключевая цель проекта — создать не очередной аналог существующих азольных средств, а масштабируемую платформу, которую можно целенаправленно адаптировать под устойчивые штаммы и требования доклинической разработки. Особое внимание уделено патогенам критического приоритета: в частности, Candida auris, который способен вызывать вспышки в медучреждениях, долго сохраняться на поверхностях и быстро передаваться уязвимым пациентам. По данным CDC за 2022–2023 годы, 95 % протестированных изолятов C. auris в США устойчивы к флуконазолу — препарату первой линии, что резко сужает возможности терапии.

Не менее серьёзной проблемой остаётся мукормикоз, вызываемый грибами Mucorales. Это тяжёлая инвазивная инфекция с высокой летальностью (более 50 % в ряде случаев), чаще поражающая пациентов с иммунодефицитом, после трансплантаций или при неконтролируемом диабете. Нередко лечение требует не только системной противогрибковой терапии, но и хирургического удаления поражённых тканей.

В основе новых соединений — гибридная структура: она включает азольный фрагмент, который взаимодействует с ферментом CYP51 — ключевой мишенью в биосинтезе эргостерола (важного компонента клеточной мембраны грибов). Дополнительные фрагменты и линкеры позволяют тонко настраивать свойства молекулы: силу связывания с мишенью, спектр активности, растворимость и потенциальную токсичность.

Для отбора перспективных кандидатов команда использовала комплексный подход:

виртуальный скрининг и молекулярное моделирование (докинг, молекулярная динамика, расчёт энергий связывания); синтез более 100 новых производных с триазольными, тетразольными, тиазолидиновыми фрагментами и разными линкерами; биологические испытания против клинически значимых патогенов, включая устойчивые изоляты Candida spp. и дерматофиты.

Результаты показали, что активность соединений сильно зависит от строения линкера и природы гетероцикла. Отдельные молекулы продемонстрировали выраженное противогрибковое действие, а в ряде тестов их эффективность превысила показатели коммерческих зарубежных препаратов.

Сейчас учёные работают над повышением водорастворимости лидерных соединений — это критически важно для фармацевтической применимости. Для этого разрабатывают фосфатные производные и комплексы «гость–хозяин» с циклодекстринами. Такой подход поможет упростить создание лекарственных форм и ускорить переход к доклиническим исследованиям.

Как пояснил Александр Руденко, младший научный сотрудник НИИ физико‑химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ, команда объединяет рациональный дизайн, компьютерное моделирование, синтез и биотесты, чтобы быстрее переходить от идеи к молекуле‑кандидату. Профессор Игорь Левшин, старший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ, подчеркнул, что для антимикотиков особенно важен баланс между активностью, растворимостью и безопасностью — именно его и стремятся достичь в проекте, чтобы в перспективе создать технологичную и регистрируемую отечественную платформу антимикотиков.